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(왼쪽부터) DGIST 고재원교수, 김현호 박사, 엄지원 교수

대구경북과학기술원(DGIST·총장 이건우)은 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단(센터장: 고재원)의 고재원 교수와 엄지원 교수 연구팀이 뇌에서 흥분성 시냅스 기능을 조절하는 핵심 수용체인 'NMDA 글루타메이트' 수용체의 작동을 조율하는 새로운 분자 작동 원리를 규명했다고 15일 밝혔다.

이번 성과는 특정 신경회로의 흥분성 시냅스 기능을 정밀하게 조절할 수 있는 기반을 마련한 것으로, 자폐 스펙트럼 장애 등 관련 뇌질환 치료제 개발에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

시냅스는 신경세포 사이의 '정보 교환소'로, 뇌의 전기신호가 오가는 주요 통로다. 이 중에서도 'NMDA 수용체'는 정보를 얼마나 강하게, 오래 전달할지를 결정하는 역할을 한다. 이 조절기가 고장 나면 신호가 과도하게 흘러 뇌기능이 과잉되거나, 반대로 신호가 약해져 정상적인 뇌작동이 어려워질 수 있다. 연구진은 'NMDA 수용체'의 기능을 직접적으로 억제하는 '스위치 단백질'의 정체와 작동 원리를 처음으로 규명했다.

MDGA2 단백질이 EphB2-ephrinB 신호체계를 교란해 흥분성 시냅스 내 NMDA 글루타메이트 수용체 기능을 저해하는 분자 모델 이미지

연구진이 발견한 핵심 단서는' MDGA2' 단백질과 'EphB2' 단백질의 상호작용이다. 'EphB2'는 'NMDA 수용체'의 기능을 활성화하는 단백질로 알려져 있다. 연구진은 'MDGA2'가 'EphB2'와 경쟁적으로 결합함으로써 'NMDA 수용체' 활성화를 방해한다는 사실을 실험적으로 입증했다.

또 인공지능(AI) 기반 단백질 구조 예측 기술인 '코랩폴드(ColabFold)'를 활용해 'MDGA2'와 'EphB2'의 결합 부위를 정밀 분석하고, 해당 부위의 핵심 아미노산 잔기 정보를 추출했다. 이후 실제 세포실험을 통해 이들이 어떻게 상호작용하며 'NMDA 수용체'의 기능을 억제하는지를 입증했다.

DGIST 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단은 2011년부터 시냅스 기능을 조절하는 다양한 단백질 경로를 발굴해왔다. 그중 2013년 처음 보고된 'MDGA' 단백질은 시냅스의 형성과 기능을 억제하는 새로운 메커니즘을 제시해 주목을 받았다. 지난해는 조건부 낙아웃 생쥐모델을 통해, 'MDGA1'과 'MDGA2'가 각각 억제성 및 흥분성 시냅스에서 시냅스 수, 신경전달 효율, 시냅스 강도를 낮추는 역할을 한다는 사실도 확인했다.

이번 성과는 그 중에서도 'MDGA2'가 'EphB2'와 결합해 'NMDA 수용체'를 정밀하게 억제한다는 새로운 단서를 제시한 것이다. 향후 특정 신경 회로만 선별적으로 조절하는 정밀 치료 전략으로 이어질 수 있는 기반을 마련한 것이다. 추후 자폐 환자에서 과도하게 활성화된 시냅스 기능을 정상 수준으로 조절하는 신약 개발로 이어질 가능성도 있다. 또 불필요한 흥분성 신호만 선별적으로 차단할 수 있다면, 기존 치료법보다 정밀하고 부작용이 적은 방향으로 진화할 수 있다.

엄지원 교수는 “이번 연구는 MDGA2 단백질이 구조적으로 완전히 다른 핵심 시냅스 접착단백질들의 기능을 방해해 흥분성 시냅스 기능을 조율하는 지휘자 역할을 한다는 기존 연구단의 모델을 다시 한 번 증명한 것”이라고 했다. 고재원 교수는 “MDGA2 단백질은 자폐스펙트럼 장애 등 다양한 뇌발달질환과 연관성이 높고, EphB2를 포함한 주변 단백질들도 관련성이 높은 만큼 확보한 연구결과를 전임상연구 등으로 확장하겠다”고 밝혔다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단의 글로벌리더연구사업, 기초연구실지원사업, 중견연구자지원사업 및 세종과학펠로우십의 지원으로 수행된 이번 연구성과는 최근 국제전문학술지 '프로그래스 인 뉴로바이올로지(Progress in Neurobiology)'에 온라인 게재됐다. 이번 연구에는 DGIST 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단 소속 김현호 박사가 제1저자로 참여했다.

대구=정재훈 기자 jhoon@etnews.com

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